Alzheimer’s disease: Experimental drug Lecanemab appears to slow progression in clinical trial but raises safety concerns



CNN

Le médicament expérimental lecanemab montre un “potentiel” comme traitement de la maladie d’Alzheimer, selon nouveaux résultats de l’essai de phase 3mais les résultats soulèvent des problèmes de sécurité en raison de son association avec certains événements indésirables graves.

Lecanemab est devenu l’un des premiers médicaments expérimentaux contre la démence à sembler ralentir la progression du déclin cognitif.

Les données tant attendues de l’essai, publiées mardi dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterresurvient environ deux mois après que les fabricants de médicaments Biogen et Eisai ont annoncé que le lecanemab avait été trouvé pour réduire le déclin cognitif et fonctionnel de 27 % dans leur essai de phase 3.

Un essai de phase 2 n’a pas montré de différence significative entre le lecanemab et un placebo chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer en 12 mois – mais les données de l’essai de phase 3 suggèrent qu’à 18 mois, le lecanameb était associé à une plus grande clairance de l’amyloïde et à un moindre déclin cognitif.

“Chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer au stade précoce, le lecanemab a réduit les niveaux d’amyloïde dans le cerveau et a été associé à une diminution moindre des mesures cliniques de la cognition et de la fonction que le placebo à 18 mois, mais a été associé à des événements indésirables”, ont écrit les chercheurs. “Des essais plus longs sont justifiés pour déterminer l’efficacité et l’innocuité du lecanemab au début de la maladie d’Alzheimer.”

L’Association Alzheimer a déclaré mardi dans un communiqué qu’elle se félicitait et était encore plus encouragée par les données complètes de la phase 3.

« Ces résultats publiés et évalués par des pairs montrent que le lecanemab donnera aux patients plus de temps pour participer à la vie quotidienne et vivre de manière autonome. Cela pourrait signifier plusieurs mois de plus pour reconnaître leur conjoint, leurs enfants et leurs petits-enfants. Les traitements qui offrent des avantages tangibles aux personnes atteintes de troubles cognitifs légers (MCI) dus à la maladie d’Alzheimer et au stade précoce de la démence d’Alzheimer sont aussi précieux que les traitements qui prolongent la vie des personnes atteintes d’autres maladies terminales », indique le rapport.

L’essai de phase 3 a été mené sur 235 sites en Amérique du Nord, en Europe et en Asie de mars 2019 à mars 2021. Il a impliqué 1 795 adultes, âgés de 50 à 90 ans, atteints de troubles cognitifs légers dus à la maladie d’Alzheimer précoce ou à une démence légère liée à la maladie d’Alzheimer.

Environ la moitié des participants ont été randomisés pour recevoir du lecanemab, administré par voie intraveineuse toutes les deux semaines, et les autres ont reçu un placebo.

Les chercheurs ont découvert que les participants des deux groupes avaient une « cote de démence clinique » ou Note CDR-SB d’environ 3,2 au début de l’essai. Un tel score est cohérent avec la maladie d’Alzheimer précoce, un nombre plus élevé étant associé à davantage de troubles cognitifs. À 18 mois, le score CDR-SB a augmenté de 1,21 point dans le groupe lecanemab, contre 1,66 dans le groupe placebo.

“Des différences significatives apparaissent dès le délai de six mois”, a déclaré mardi le Dr Christopher van Dyck, auteur de l’étude et directeur du Yale Alzheimer’s Disease Research Center, lors d’une présentation à la conférence sur les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer à San Francisco.

“Le traitement par lecanemab a satisfait aux critères d’évaluation primaires et secondaires”, a-t-il déclaré.

Lecanemab, un anticorps monoclonal, agit en se liant à la bêta-amyloïde, une caractéristique de la maladie dégénérative du cerveau. Au début de l’étude, le taux moyen d’amyloïde des participants était de 77,92 centiloïdes dans le groupe lecanemab et de 75,03 centiloïdes dans le groupe placebo.

À 18 mois, le niveau moyen d’amyloïde a chuté de 55,48 centiloïdes dans le groupe lecanemab et a augmenté de 3,64 centiloïdes dans le groupe placebo, ont découvert les chercheurs.

Sur la base de ces résultats, “lecanemab a le potentiel de faire une différence cliniquement significative pour les personnes vivant avec les premiers stades de la maladie d’Alzheimer et leurs familles en ralentissant le déclin cognitif et fonctionnel”, a déclaré le Dr Lynn Kramer, directeur clinique de la maladie d’Alzheimer et du cerveau. santé à Eisai, a déclaré dans un communiqué de presse.

Environ 6,9 % des participants à l’essai du groupe lecanemab ont interrompu l’essai en raison d’événements indésirables, contre 2,9 % de ceux du groupe placebo. Dans l’ensemble, il y a eu des événements indésirables graves chez 14 % du groupe lecanemab et 11,3 % du groupe placebo.

Les événements indésirables les plus courants dans le groupe de médicaments étaient des réactions aux perfusions intraveineuses et des anomalies sur leurs IRM, telles qu’un gonflement cérébral et des saignements cérébraux appelés anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde, ou ARIA.

«Lecanemab a été généralement bien toléré. La plupart des événements indésirables étaient des réactions liées à la perfusion, ARIA-H et ARIA-E et des maux de tête », a déclaré le Dr Marwan Sabbagh, auteur de l’étude et professeur au Barrow Neurological Institute, lors de la conférence de mardi. Il a ajouté que de tels événements se sont résolus en quelques mois.

Des hémorragies cérébrales ARIA ont été observées chez 17,3 % des personnes ayant reçu du lécanemab et 9 % de celles du groupe placebo ; Un gonflement cérébral ARIA a été documenté chez 12,6% avec le lecanemab et 1,7% avec le placebo, selon les données de l’essai.

Certaines personnes atteintes d’ARIA peuvent ne présenter aucun symptôme, mais cela peut parfois entraîner une hospitalisation ou une déficience durable. Et la fréquence d’ARIA semblait être plus élevée chez les personnes qui avaient un gène appelé APOE4, qui peut augmenter le risque de la maladie d’Alzheimer et d’autres démences. ARIA “étaient numériquement moins courants” parmi les non-porteurs APOE4, ont écrit les chercheurs.

Les chercheurs ont également écrit qu’environ 0,7 % des participants du groupe lecanemab et 0,8 % de ceux du groupe placebo sont décédés, ce qui correspond à six décès documentés dans le groupe lecanemab et sept dans le groupe placebo. “Aucun décès n’a été considéré par les enquêteurs comme étant lié au lécanemab ou survenu avec ARIA”, ont-ils écrit.

La société vise à déposer une demande d’approbation du médicament aux États-Unis d’ici la fin mars, selon son communiqué de presse. La Food and Drug Administration des États-Unis a accordé un « examen prioritaire » au lecanemab.

En juillet, la FDA a accepté la demande de licence de produits biologiques d’Eisai pour le lecanemab sous le voie d’approbation accélérée, selon l’entreprise. Le programme permet une approbation plus précoce de médicaments qui traitent des affections graves et « répondent à un besoin médical non satisfait » pendant que les médicaments sont étudiés dans le cadre d’essais plus vastes et plus longs.

Si les essais confirment que le médicament apporte un bénéfice clinique, la FDA accorde l’approbation traditionnelle. Mais si l’essai de confirmation ne montre pas d’avantage, la FDA a des procédures réglementaires qui pourraient conduire à retirer le médicament du marché.

“La FDA devrait décider d’accorder ou non une approbation accélérée au lecanemab d’ici le 6 janvier 2023”, indique le communiqué de l’Association Alzheimer. “Si la FDA le faisait, le courant [Center for Medicare and Medicaid Services] empêchera des milliers et des milliers de bénéficiaires de Medicare atteints d’une maladie évolutive en phase terminale d’accéder à ce traitement dans le laps de temps limité dont ils disposeront pour y accéder. Si un patient décide avec son fournisseur de soins de santé qu’un traitement lui convient, Medicare doit le soutenir comme il le fait pour les bénéficiaires atteints de toutes les autres maladies.

“Si et quand ce médicament est approuvé par la FDA, il faudra un certain temps aux cliniciens pour être en mesure d’analyser comment ce médicament peut ou non être efficace chez leurs propres patients”, d’autant plus que les porteurs du Gène APOE4 pourrait être plus à risque d’effets secondaires, a déclaré le Dr Richard Isaacson, professeur agrégé adjoint de neurologie à Weill Cornell Medicine, qui n’est pas impliqué dans l’étude du lecanemab ou de son développement.

“Bien que cette étude soit certainement encourageante, il reste à voir comment cela se traduit dans la pratique clinique, la pratique clinique dans le monde réel”, a-t-il déclaré à propos des données de l’essai de phase 3.

Dans l’ensemble, « les médecins sont affamés de toute thérapie possible qui pourrait aider nos patients. J’ai quatre membres de ma famille atteints de la maladie d’Alzheimer. Si j’ai un membre de ma famille qui vient me voir et me dit : « Dois-je prendre ce médicament ? Chez le bon patient, à la bonne dose, pendant la bonne durée, avec une surveillance adéquate et attentive des effets secondaires, oui, je dirais que ce médicament est une option viable », a déclaré Isaacson. “Je dirais même une option importante.”

Il a ajouté que le médicament expérimental servait d’exemple du besoin important de médecine personnalisée aux États-Unis, en particulier en ce qui concerne la maladie d’Alzheimer, comme l’utilisation de tests génétiques dans la pratique clinique pour identifier le gène APOE afin de mieux individualiser l’approche d’un soins du patient.

“Ce n’est que le premier chapitre de ce que j’espère devenir un très long livre sur les thérapies modificatrices de la maladie d’Alzheimer”, a-t-il déclaré.

Plus de 300 traitements contre la maladie d’Alzheimer sont en cours d’essais cliniques, selon l’Association Alzheimer.

La maladie d’Alzheimer a été documentée pour la première fois en 1906, lorsque le Dr Alois Alzheimer a découvert des changements dans le tissu cérébral d’une femme qui avait des pertes de mémoire, des problèmes de langage et des comportements imprévisibles. La maladie débilitante touche désormais plus de 6 millions d’adultes aux États-Unis.

Il n’y a pas de remède pour la maladie d’Alzheimer, mais il existe plusieurs médicaments sur ordonnance disponibles pour aider à gérer les symptômes. L’année dernière, le Aduhelm approuvé par la FDA pour les phases précoces de la maladie d’Alzheimer. Avant cela, la FDA n’avait pas approuvé de nouveau traitement pour la maladie depuis 2003.

Bien que le lecanemab soit testé comme médicament contre la maladie d’Alzheimer, ce n’est pas un remède, a déclaré Tara Spires-Jones, directrice adjointe du Center for Discovery Brain Sciences de l’Université d’Édimbourg, qui n’a pas participé à l’essai.

“Les deux groupes de l’essai présentaient une aggravation des symptômes, mais les personnes prenant le médicament n’ont pas autant diminué leurs capacités cognitives”, a déclaré Spires-Jones dans une déclaration écrite distribuée par le Science Media Centre basé au Royaume-Uni. “Des essais plus longs seront nécessaires pour être sûr que les avantages de ce traitement l’emportent sur les risques.”

En général, la maladie d’Alzheimer continue d’être une maladie “complexe”, a déclaré Bart De Strooper, directeur du UK Dementia Research Institute, dans un communiqué diffusé par le Science Media Centre.

« Nous avons encore beaucoup à apprendre sur les causes sous-jacentes. Il est donc impératif que nous continuions à investir dans la recherche de découverte, et ce faisant, nous pourrions également identifier de nouvelles cibles pour lesquelles nous pouvons développer des thérapies que nous pourrions utiliser en combinaison avec des médicaments anti-amyloïdes comme le lecanemab », a déclaré De Strooper, qui est consultant pour une série de sociétés pharmaceutiques, dont Eisai, mais n’a pas consulté sur le lecanemab.

“Cet essai prouve que la maladie d’Alzheimer peut être traitée”, a-t-il déclaré. « J’espère que nous commencerons à voir un renversement du sous-financement chronique de la recherche sur la démence. J’attends avec impatience un avenir où nous traiterons cette maladie et d’autres maladies neurodégénératives avec une batterie de médicaments adaptés aux besoins individuels de nos patients.

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